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【产品推介】胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)药物细胞筛选模型

发布时间:2021-09-09 15:16 |  点击次数:

胰高血糖素(Glucagon)是一种由胰岛α细胞分泌的多肽类激素,由29个氨基酸组成,与胰岛β细胞分泌的胰岛素在血糖调节方面发挥相反作用,正常人血糖浓度的调控主要是由胰岛素和胰高血糖素相互制约而实现。胰岛β细胞产生胰岛素促进靶组织的葡萄糖摄取和肝细胞将葡萄糖转化为糖原,降低血糖浓度;胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过促进肝脏糖原分解,升高血糖。此外,在胰岛中胰岛素和胰高血糖素会根据血糖的浓度相互制约对方的分泌,从而达到血糖浓度的稳定。胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)是一种主要存在于肝细胞上的G蛋白偶联受体,该受体与胰高血糖素激素结合,可促进肝细胞分解糖原,使血糖上升。在正常生理条件下,高血糖时α细胞的胰高血糖素分泌受胰岛素等的抑制,当血糖水平下降时,β细胞分泌减少,消除了对α细胞的抑制作用,胰高血糖素分泌增加。现有研究表面,在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中,血浆胰高血糖素水平都过高,胰高血糖素分泌不受控,导致血糖稳态失效,以及胰岛素分泌相对或绝对减少,两者共同导致高血糖状态。胰高血糖素在正常生理状态下还可治疗低血糖症,因此胰高血糖素受体药物是治疗糖尿病、肥胖和低血糖症的重要靶点。




GCGR蛋白属于B型G蛋白偶联受体,胰高血糖素既可以激活肝细胞中的GCGR-Gs信号复合物,Gs蛋白会与腺苷酸环化酶相互作用,进而诱导第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的产生和下游信号通路激活,也可以激活GCGR-Gq信号复合物,活化磷脂酶C(PLC)导致细胞内Ca2+增加和蛋白激酶C(PKC) 激活,两者都能促进糖原分解和糖异生,使血糖上升。

 



 

胰高血糖素受体药物研发现状
 

目前靶向胰高血糖素受体的药物主要有3类:

1. 胰高血糖素受体激动剂,主要是体外合成的Glucagon及其类似物,适应症状为低血糖症,已有多个药物上市,如Glucagon,Gvoke,Baqsimi等。

 



 

2. 胰高血糖素受体双重或三重激动剂,主要针对GLP-1R,GCGR,GIPR三个靶点共同作用,治疗肥胖,糖尿病等疾病,已有多个药物处于临床研究阶段,在全球范围内,礼来的Trizepatide比较厉害,国内信达的IBI-362属于第一梯队。




 

3. 胰高血糖素受体抑制剂和胰高血糖素受体拮抗剂,通过抑制胰高血糖素的作用,恢复胰高血糖素和胰岛素的平衡,目前尚无药物上市。虽然在动物实验和早期临床阶段被证实有较好的降糖效果,但这些药物存在转氨酶升高、胆固醇升高、自身免疫反应等副作用,存在较大风险。目前这类药物的开发方向已转为具有高度特异性的胰高血糖素受体,竞争性阻断胰高血糖素与受体结合,达到安全降糖作用。
 

胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)药物细胞筛选模型

针对GCGR药物的开发、生产和研究需求,我们开发了GCGR_CRE Luc Reporter - HEK293细胞株。

Figure 3. GCGR/CRE Luc Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C21).