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【产品推介】VEGFR-2(KDR)小分子抑制剂细胞筛选模型

发布时间:2021-08-12 14:33 |  点击次数:

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,简称VEGFR)属酪氨酸激酶受体超家族,包括 VEGFR-1、VEGFR-2(又称KDR)和VEGFR-3。其中VEGFR-1主要在造血细胞发育过程中表达,VEGFR-3可促进淋巴管内皮细胞的生长,VEGFR-2主要在血管内皮细胞和造血干细胞中表达,可介导VEGF调控的细胞信号转导通路,刺激血管内皮细胞增殖,导致血管生长。已有研究表明,VEGFR-2在多种恶性肿瘤中高度表达,包括卵巢癌、甲状腺癌 、黑色素瘤和髓母细胞瘤。因此,近十几年来VEGFR-2成为肿瘤抗血管生成药物研发的重要靶点,已有多个药物上市。
 

 

VEGFR-2可与多种VEGF配体(VEGF-A,C,D,E)结合,形成同源二聚体复合物,使其蛋白构象发生改变,络氨酸残基发生自磷酸化并将信号传导到下游。
 

其中,主要的信号通路包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT,这些信号通路被激活后会导致激活转录因子、干扰细胞周期、促进细胞迁移、维持细胞增殖、抑制细胞凋亡,促进肿瘤发生和发展。另一方面,生长中的肿瘤细胞在缺氧状态下可激活HIF-1α蛋白,诱导VEGF-A转录表达和分泌,与肿瘤细胞周边血管内皮细胞上的VEGFR-2结合,刺激血管生成反应,导致肿瘤生长。因此,可通过抗体结合VEGF-A或VEGFR-2蛋白,或通过小分子抑制剂抑制VEGFR-2受体激酶活性来抑制VEGFR-2信号传导,从而获得治疗效果。


 

VEGFR-2(KDR)小分子抑制剂研发现状

 

由于VEGFR-1、2、3具有相似的结构,与PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3等激酶也有很高的催化区域同源性,因此VEGFR-2小分子抑制剂一般为多靶点抑制剂,抑制VEGFR-2可减少血管生成,抑制VEGFR-3可减少肿瘤淋巴扩散,抑制PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3可阻断肿瘤生长的重要信号通路,已有多个VEGFR-2小分子抑制剂药物获批上市或处于临床研究阶段:

 

(1) Pfizer开发的舒尼替尼(sunitinib),2006年被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC),胃肠间质瘤(GIST),转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)。

 

(2) AstraZeneca开发的凡德他尼 (vandetanib), 2011年由FDA批准用于用于治疗不能手术切除或者持续向身体其他部位扩散的甲状腺髓样癌患者。

 

(3) 勃林格殷格翰开发的尼达尼布(Ninetdanib),2014年尼达尼布首次获FDA批准上市,用于治疗特发性肺纤维化(IPF)患者。2019年获FDA批准用于减缓系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)患者。2020年被FDA批准用于慢性纤维化间质性肺病(PF-ILD)。

 

(4) Eisai开发的乐伐替尼(Lenvatinib)是一种针对血管内皮生长因子受体VEGFR-2、VEGFR-3的多靶点激酶抑制剂,包括FGFR1、2、3、4,PDGFRα和RET。2015年被FDA批准用于甲状腺癌,2016年批准用于晚期肾细胞癌,2018年批准用于作为治疗无法切除的肝细胞癌(HCC)一线疗法。

 

VEGFR-2(KDR)小分子抑制剂细胞筛选模型

 
针对VEGFR-2(KDR)小分子抑制剂开发和研究的需求,科佰生物开发了TEL-KDR /BAF3药筛细胞株,欢迎来电咨询。
 

TEL-KDR/BaF3 CBP73305